עישון– עישון טבק הוא ללא ספק הגורם המוביל לסרטן הריאה. כ- 80% ממקרי המוות מסרטן ריאה נגרמים כתוצאה מעישון, ורבים אחרים נגרמים כתוצאה מחשיפה לעישון פסיבי.
עישון הוא בבירור גורם הסיכון העיקרי לסרטן הריאה, אך לעיתים קרובות הוא מתערבב עם גורמי סיכון אחרים. מעשנים שנחשפים לגורמי סיכון ידועים אחרים כמו ראדון ואסבסט נמצאים אפילו בסיכון גבוה יותר.
לא כל מי שמעשן יחלה בסרטן הריאה, כך שגורמים אחרים כמו גנטיקה כנראה משחקים גם כן תפקיד.

גורמים אצל לא מעשנים– לא כל האנשים שחולים בסרטן הריאה מעשנים. אנשים רבים עם סרטן הריאה הם מעשנים לשעבר, אך רבים אחרים מעולם לא עישנו כלל. נדיר שמישהו שמעולם לא עישן מאובחן כחולה בסרטן הריאה של תאים קטנים (SCLC- small cell lung cancer), אך גם זה יכול לקרות.
סרטן ריאה אצל אנשים שאינם מעשנים יכול להיגרם כתוצאה מחשיפה לראדון, עישון פסיבי, זיהום אוויר או גורמים אחרים. היחשפות לאסבסט במקום העבודה, לפליטת דיזל או לכימיקלים מסוימים אחרים, עלולה לגרום לסרטן הריאה אצל אנשים שאינם מעשנים. אצל חלק מהאנשים שחולים בסרטן ריאה, לא ידוע לגבי גורמי סיכון כלשהם, ייתכן שמקרים אלו הופיעו באקראיות ללא כל סיבה חיצונית. אצל אחרים לעומת זאת, יכול להיות שחלו בעקבות גורמים שעדיין אינם ידועים לנו. סרטן הריאה בקרב לא מעשנים לרוב שונה מסרטן הריאה בקרב מעשנים. המחלה נוטה להופיע בקרב אנשים צעירים, ולעתים קרובות יש שינויים מסוימים בגנים, הם שונים מאלה שנמצאו בקרב מעשנים. במקרים מסוימים ניתן להשתמש בשינויי גנים אלה ככלי להתאמת הטיפול.

שינויים בגנים העלולים להוביל לסרטן הריאה– מדענים יודעים כיצד חלק מגורמי הסיכון לסרטן הריאה עלולים לגרום לשינויים מסוימים בדנ”א של תאי הריאה. שינויים אלה יכולים לגרום לצמיחת תאים בלתי נורמלית ולפעמים, לסרטן. דנ”א הוא הכימיקל בכל אחד מהתאים שלנו המרכיב את הגנים שלנו, ששולטים על תפקוד התאים שלנו. הדנ"א, אשר מגיע משני הורינו, לא משפיע רק על המראה החיצוני שלנו, הוא יכול גם להשפיע על הסיכון שלנו לפתח מחלות מסוימות, כולל כמה סוגי סרטן.
יש גנים שעוזרים לשלוט בתהליכי הגדילה של התאים, יש גנים שמתחלקים בשביל ליצור תאים חדשי ויש גנים שאחראים על מות של תאים:
* גנים שעוזרים לתאים לגדול, להתחלק או להישאר בחיים נקראים אוֹנְקוֹגנים (oncogenes).
* גנים שעוזרים בשליטה על חלוקת התאים או גורמים לתאים למות בזמן הנכון נקראים גנים מדכאי-גידולים (tumor suppressor genes).
סרטן עלול להיגרם כתוצאה משינויים בדנ”א, שמפעילים אונקוגנים או מכבים גנים מדכא גידולים.
בדרך כלל, כשמתפתח סרטן ריאות יש צורך בשינויים בכמה וכמה גנים שונים.

שינויים גנטיים תורשתיים– יש אנשים שיורשים מוטציות (שינויים) בדנ”א מהוריהם, שינויים אלה מגבירים את הסיכון שלהם לפתח סוגי סרטן מסויימים. מוטציות אלו לבדן אינן נחשבות לגורם סיכון מאד משמעותי עבור הרבה סוגים של סרטני הריאה, ובכל זאת, נראה שגנים כן משחקים תפקיד אצל חלק מהמשפחות שבהן יש היסטוריה של סרטן ריאה. לדוגמה, קיימת סבירות גדולה יותר שאנשים שיורשים סוגים שונים של שינויים בדנ"א בכרומוזום מסויים (כרומוזום 6) יפתחו סרטן ריאה, אפילו אם הם לא מעשנים או "מעשנים קלים".
נראה כי אנשים מסוימים יורשים יכולת מופחתת לפרק או להיפטר מסוגים מסוימים של כימיקלים מסרטנים בגוף, כגון אלה הנמצאים בעשן הטבק. יכולת זו עלולה להגדיל את סיכוייהם לחלות בסרטן הריאה.
אנשים אחרים עשויים לרשת מנגנוני תיקון דנ”א פגומים, שיגדילו את הסבירות לשינויי דנ”א.
אנשים עם אנזימי תיקון פגומים עלולים להיות פגיעים במיוחד לכימיקלים מסרטנים ולקרינה.
אצל אנשים עם סרטן ריאה מסוג תאים שאינם-קטנים (NSCLC- Non-small Cell Lung Cancer) יש ייצור עודף של החלבון EFGR (נגרם עקב גן EFGR לא תקין). שינוי הגן הספציפי הזה נראה לעתים קרובות יותר, יחד עם אדנוקרסינומה של הריאה, בקרב נשים אסיאתיות צעירות ולא מעשנות, אך עודף חלבון EGFR נצפה גם בלמעלה מ- 60% מסרטני הריאה מסוג תאים שאינם-קטנים (NSCLC) גרורתיים.
כיום, חוקרים מפתחים בדיקות שעשויות לסייע ולזהות אנשים כאלה, אך בדיקות אלו עדיין אינן זמינות באופן שגרתי. לעת עתה, הרופאים ממליצים לכולם להימנע מעישון סיגריות ולהימנע מעישון פאסיבי, שעשוי להגדיל את הסיכון לחלות בסרטן ריאה.

שינויים גנטיים נרכשים (acquired gene changes)– שינויים גנטיים הקשורים לסרטן ריאה הם בדרך כלל כאלה שנרכשים במהלך החיים, ולא כאלה שעוברים בתורשה. מוטציות שקורות בתאי הריאה הן לעתים קרובות תוצאה של חשיפה לגורמים סביבתיים, כגון הכימיקלים המסרטנים שבעשן טבק.
שינויים גנטיים מסוימים עשויים להיות לא יותר מאירועים אקראיים שלפעמים מתרחשים בתוך תא, ללא כל סיבה חיצונית.
שינויים נרכשים בגנים מסוימים, כמו הגן מדכא הגידולים 1RB, נחשבים למשמעותיים בהתפתחות סרטן הריאה מסוג תאים קטנים (SCLC).
שינויים נרכשים בגנים כמו הגנים מדכאי הגידולים 16p, והאונקוגן K-RAS, נחשבים למשמעותיים בהתפתחותו של סרטן הריאה מסוג תאים שאינם קטנים (NSCLC).
שינויים בגן מדכא גידולים 53TP ובכרומוזום 3 יכולים להופיע גם בסרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים וגם בסרטן ריאה סוג תאים קטנים.
לא כל סוגי סרטן הריאה נראים אותו הדבר מבחינת שינויים גנטיים, וללא ספק קיימים שינויים בגנים אחרים שטרם נמצאו.