טיפולים מוכווני מטרה בסרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים (non small cell lung cancer)

סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים (NSCLC) מהווה מעל 85% מכלל גידולי הריאות, וכ-12% מכלל מקרי הסרטן החדשים בעולם מדי שנה. בעוד מחלה בשלב מוקדם מטופלת לרוב באופן כירורגי, לעיתים בתוספת כימותרפיה או קרינה, מחלה בשלב מתקדם מטופלת לרוב באופן תרופתי בלבד.

בחירת התרופות נעשית בהתאמה למאפיינים המולקולרים של הגידול, כפי שמאובחנים בבדיקות מעבדה שמבוצעות במכון הפתולוגי על דגימת רקמה שנלקחת מהגידול (ביופסיה). בדיקות אלו מראות כיצד מורכב כל גידול וגידול, החל מרמת ה-DNA ודרך החלבונים שהסרטן מבטא. בדיקות אלו נקראות בדיקות ריצוף מתקדם (next generation sequencing).

במקרים מסוימים דגימת הביופסיה לא תהיה מספקת מבחינת כמות החומר או איכותו לביצוע הבדיקות, ויהיה צורך בלקיחת ביופסיה חדשה או בדגימת דם (ביופסיה נוזלית) לצורך חיפוש מקטעי DNA של הגידול שנדדו מהגידול הריאתי לזרם הדם. תוצאות בדיקות המעבדה על הגידול מתקבלות לאחר כשבועיים, וברוב המקרים רצוי להמתין להן לפני החלטה על תחילת טיפול.

כיום מוכרים מספר שינויים גנטיים (מוטציות) בתוך סרטן הריאה, שיכולים להוות מטרה טיפולית במידה ומוצאים אותם. לרוב השינויים האלו הם בלעדיים, כך שכל גידול יביע מסלול אחד אפשרי, ולא כמה מסלולים מתחרים. הסיכוי למצוא מסלול ביולוגי עולה משמעותית במטופלים שלא עישנו, או הפסיקו לעשן לפני שנים רבות, וזאת מאחר והחומרים המסרטנים (קרצינוגנים) הקיימים בסיגריות משפיעים על השינויים הגנטיים בסרטן הריאה. כמו כן, הסיכוי למציאת מוטציות ברות טיפול גם עולה בתתי סוגים מסוימים של סרטן הריאה. לדוגמא, גידול בלוטי (מסוג אדנוקרצינומה) עשוי להתאים יותר לטיפול מוכוון מטרה (טיפולים אלו נהוגים גם להיקרא "טיפולים ביולוגיים") מאשר גידול קשקשי (סקוומוס).

שינויים גנטיים המהווים מטרה טיפולית:

1. מוטציות בחלבון EGFR
בקרב כ-15% מכלל הגידולים בסרטן ריאה (ושיעור גבוה יותר במטופלים עם אדנוקרצינומה ללא רקע של עישון) תימצא מוטציה בחלבון EGFR. חולים אלו יטופלו בתרופות הנקראות מעכבי טירוזין קינאז (TKI) וניתנות בכדורים מדי יום. טיפולים אלו הוכיחו שיעורי הצלחה גבוהים יותר מכימותרפיה, ועם פחות תופעות לוואי. החל מ-2017 קיים דור מתקדם יותר של תרופות אלו, שמאריך הישרדות בהשוואה לדור הקודם.

2. איחוי בגן ALK
כ-7% מכלל הגידולים יראו שינוי גנטי, המתבטא בחיבור חורג של גן ALK עם גן אחר, לרוב EMLA4. חיבור זה מוביל להיווצרות חלבון הגורם לשגשוג תאי הסרטן. חסימה של חלבון זה באמצעות תרופות מעכבות טירוזין קינאז של ALK הוביל להארכת הישרדות משמעותית בקרב חולי סרטן אלו. התרופות ניתנות בכדורים מדי יום, ובמידה והגידול מפתח עמידות האונקולוג יחליף את סוג הכדורים לדור אחר של מעכבי ALK.

3. מוטציות בחלבון BRAF
מוטציות בחלבון זה התגלו תחילה בחולי סרטן עור (מלנומה). כיום ידוע שכ-2% מחולי סרטן הריאה יהיו עם המוטציה BRAF V600E, והטיפול המוצלח עבורם יהיה שילוב של שתי סוגי תרופות ביולוגיות – מעכב MEK עם מעכב BRAF.

4. איחוי בגן ROS1
שינוי גנטי הנחשב נדיר יותר (כ-1% מכלל המטופלים) הוא שינוי בגן ROS1. מחקרים הראו שתרופות ביולוגיות בכדורים החוסמות מסלול זה עדיפות על פני טיפולים אחרים, וכיום יש מספר תרופות ביולוגיות בכדורים, הכלולות בסל הבריאות ויעילות כנגד הגידול.

5. שינוי בגן MET
כ-2% מהגידולים יראו שינוי באקסון 14 של גן MET. נכון להיום יש תרופות המראות יעילות בחסימת מסלול זה, אך הן טרם קיבלו אישור של ה-FDA. לפיכך, מטופלים עם שינוי זה יקבלו המלצה להשתלב במחקר קליני עם התרופות, או לנסות תרופה בכדורים שבשלב זה אינה כלולה בסל הבריאות.

6. שינוי בגן HER2
הגן HER2 פעיל בעיקר בסרטני שד, אך גם בסרטנים אחרים כגון קיבה ומעי. כ-2% מסרטני הריאה יבטאו שינוי זה, ובחירת הטיפול תהיה בתרופות שמסוגלות לחסום את המסלול, בין אם תרופות ביולוגיות בכדורים, ובין אם בתרופות הניתנות בעירוי ורידי.

7. איחוי בגן NTRK
איחויים בגן NTRK קיימים במגוון גידולים, ורק בפחות מ-1% מכלל סרטני הריאה. ב-2018 פורסמו לראשונה מאמרים על יעילות של תרופות חדשניות בכדורים לחסימת מסלול זה, והן כלולות כיום בסל הבריאות.

לסיכום, ריצוף מולקולרי מתקדם של סרטן הריאה מאפשר לגלות מסלולים חדשים, ובהתאמה מחקר ופיתוח של תרופות חדשות. קיימים שינוים גנטיים להם עדיין לא קיים טיפול מותווה מוכח, ביניהם שינויים בגן STK11 או PIK3CA, או מוטציות בחלבון KRAS, והשאיפה כיום היא לפתח טיפול מוכוון מטרה עבור כל מסלול ביולוגי סרטני.